Η 5η Οκτωβρίου 1955 σφράγισε ανεξίτηλα τη νεότερη πολιτική ιστορία της Ελλάδας. Ο θάνατος του πρωθυπουργού και επικεφαλής του «Ελληνικού Συναγερμού», στρατάρχη Αλέξανδρου Παπάγου, άφησε ένα τεράστιο κενό στην εξουσία, υποχρεώνοντας τα Ανάκτορα να αναζητήσουν άμεσα τον διαδόχο του. Η απόφαση του βασιλιά Παύλου να αναθέσει τον σχηματισμό κυβέρνησης στον Κωνσταντίνο Καραμανλή εξέπληξε το πολιτικό κατεστημένο, καθώς επικρατέστεροι θεωρούνταν οι παλαιότεροι αντιπρόεδροι, Στέφανος Στεφανόπουλος και Παναγιώτης Κανελλόπουλος.
Ο βασιλιάς επέλεξε να προσπεράσει τους «βαρόνους» της παράταξης, αναζητώντας ένα νέο, αποφασιστικό και φρέσκο πρόσωπο, ικανό να εγγυηθεί την πολιτική σταθερότητα και τον εκσυγχρονισμό της μετεμφυλιακής Ελλάδας. Το ισχυρότερο διαπιστευτήριο του Καραμανλή υπήρξε το σπουδαίο έργο που είχε ήδη επιδείξει ως Υπουργός Δημοσίων Έργων στην κυβέρνηση Παπάγου (1952-1955). Κατά τη διάρκεια της υπουργικής του θητείας, υλοποίησε με ταχύτητα και παραγωγικότητα βασικές υποδομές από οδικές αρτηρίες και εγγειοβελτιωτικά έργα μέχρι ενεργειακές μονάδες και δίκτυα ύδρευσης κερδίζοντας την ευρεία αποδοχή της κοινής γνώμης, των Ανακτόρων αλλά και των ΗΠΑ.
Αναλαμβάνοντας τα ηνία, ο Καραμανλής κινήθηκε για να επιβάλει τη δική του πολιτική σφραγίδα. Ίδρυσε την Εθνική Ριζοσπαστική Ένωση (ΕΡΕ) και προσέφυγε στις κάλπες τον Φεβρουάριο του 1956. Παρά το γεγονός ότι ήρθε δεύτερος σε αριθμό ψήφων, η ιδιομορφία του «τριφασικού» εκλογικού συστήματος του χάρισε την πλειοψηφία. Με τις διαδοχικές νίκες του στις αναμετρήσεις του 1958 και του 1961, πέτυχε ένα μοναδικό επίτευγμα στα πολιτικά χρονικά της χώρας ως τότε, διατηρώντας την εξουσία για μία ολόκληρη οκταετία (1955-1963).
Κεντρικός πυλώνας της διακυβέρνησής του υπήρξε ένα πρόγραμμα ταχύρρυθμης οικονομικής ανάπτυξης για την επούλωση των πληγών του Εμφυλίου. Η οκταετία χαρακτηρίστηκε από σταθερή αύξηση του εθνικού εισοδήματος με μέσο ετήσιο ρυθμό 6,25%, εκτίναξη των επενδύσεων, χαμηλό πληθωρισμό της τάξεως του 2% και μείωση της ανεργίας στο 4,5%. Η οικονομική ευημερία επέτρεψε στον Καραμανλή να ενισχύσει την παιδεία, τον πολιτισμό, τον αθλητισμό με τη θεσμοθέτηση του ΠΡΟ-ΠΟ το 1959 αλλά και την κοινωνική μέριμνα, με κορυφαίο σταθμό τη σύσταση του ΟΓΑ το 1961.
Στον τομέα της εξωτερικής πολιτικής, ο Καραμανλής επιδίωξε παράλληλα ανοίγματα προς τις αραβικές χώρες και τον Τρίτο Κόσμο. Το 1959 υπέγραψε τις Συμφωνίες Ζυρίχης – Λονδίνου για την ίδρυση της ανεξάρτητης Κυπριακής Δημοκρατίας, δεχόμενος σκληρή κριτική για την κατοχύρωση της Τουρκίας ως εγγυήτριας δύναμης. Η ιστορικότερη όμως τομή της πολιτικής του διαδρομής υπήρξε ο ευρωπαϊκός προσανατολισμός της χώρας στις 9 Ιουλίου 1961, έπειτα από επίπονες διαπραγματεύσεις, η Ελλάδα έγινε το πρώτο συνδεδεμένο μέλος της Ευρωπαϊκής Οικονομικής Κοινότητας (ΕΟΚ), θεμελιώνοντας την ευρωπαϊκή της προοπτική.