Όταν τον Απρίλιο του 1825 ο Ρεσίτ Πασάς, ο επικαλούμενος Κιουταχής, έστηνε το στρατηγείο του απέναντι από τα χαμηλά τείχη του Μεσολογγίου, ελάχιστοι μπορούσαν να προβλέψουν ότι αυτή η στενή λωρίδα γης θα μετατρεπόταν στο απόλυτο σύμβολο της ελληνικής ανεξαρτησίας. Με μια πανίσχυρη στρατιά 20.000 ανδρών που ξεκίνησε από τα Τρίκαλα, ο Οθωμανός διοικητής είχε ως αποστολή να ισοπεδώσει την πόλη σε συντονισμό με την εκστρατεία του Ιμπραήμ στην Πελοπόννησο. Απέναντί του, 12.000 ψυχές ανάμεσά τους 5.000 εμπειροπόλεμοι μαχητές από την Ήπειρο και τη Ρούμελη ύψωσαν ένα αμυντικό τείχος υπό την καθοδήγηση μιας τριμελούς επιτροπής, έχοντας προηγουμένως ενισχύσει τις οχυρώσεις με τη φροντίδα του Μαυροκορδάτου, του Βύρωνα και του μηχανικού Μιχαήλ Κοκκίνη.
Η πρώτη φάση της πολιορκίας (Απρίλιος – Δεκέμβριος 1825) εξελίχθηκε σε έναν εξαντλητικό πόλεμο φθοράς. Οι λυσσαλέες έφοδοι του Κιουταχή, η κατασκευή υπονόμων και τα πολιορκητικά «χώματα» προσέκρουαν διαρκώς στη σθεναρή άμυνα των πολιορκημένων. Την ίδια ώρα, ο ελληνικός στόλος υπό τον Ανδρέα Μιαούλη διασπούσε επανειλημμένα τον ναυτικό αποκλεισμό, ενώ οι καταδρομικές επιθέσεις του Γεωργίου Καραϊσκάκη στα μετόπισθεν και η έλευση του Κίτσου Τζαβέλλα με Σουλιώτες πολεμιστές αποδιοργάνωναν τις σουλτανικές δυνάμεις. Κομβική στιγμή αυτής της περιόδου υπήρξε η 6η Οκτωβρίου 1825, όταν οι Μεσολογγίτες κατέστρεψαν τα πολιορκητικά έργα των Οθωμανών, εξαναγκάζοντας τον αποδεκατισμένο από ασθένειες και ελλείψεις Κιουταχή να συμπτυχθεί στις υπώρειες του Ζυγού, σφραγίζοντας την ταπεινωτική αποτυχία του να καταλάβει μόνος του την πόλη.
Η επιχειρησιακή αδυναμία υποχρέωσε την Υψηλή Πύλη να επιστρατεύσει τον πειθαρχημένο αιγυπτιακό στρατό του Ιμπραήμ Πασά, εγκαινιάζοντας τη δεύτερη και πλέον ζοφερή φάση (Δεκέμβριος 1825 – Απρίλιος 1826). Η συνένωση των δύο πασάδων συγκρότησε μια ασφυκτική δύναμη 25.000 ανδρών υπό την καθοδήγηση Γάλλων αξιωματικών. Μετά την πτώση των στρατηγικών νησίδων Βασιλάδι και Κλείσοβα, καθώς και την αδυναμία του ελληνικού στόλου να διασπάσει εκ νέου τον ναυτικό αποκλεισμό, η πόλη βυθίστηκε σε ανείπωτο λιμό, με τους πολιορκημένους να τρέφονται με φύκια, δέρματα και ποντίκια.
Φτάνοντας στο έσχατο όριο της ανθρώπινης αντοχής, το συμβούλιο οπλαρχηγών αποφάσισε την Έξοδο για τη νύχτα του Σαββάτου του Λαζάρου προς Κυριακή των Βαΐων. Παρά τον αλλόκοσμο ηρωισμό των τριών φαλάγγων υπό τους Μακρή, Μπότσαρη και Τζαβέλα, το σχέδιο διαρρεύστηκε και η έξοδος μετατράπηκε σε αιματηρή σφαγή. Δραματικές σκηνές αυτοθυσίας, όπως η ανατίναξη της πυριτιδαποθήκης από τον Χρήστο Καψάλη και η τελευταία αντίσταση του επισκόπου Ρωγών Ιωσήφ στον Ανεμόμυλο, σφράγισαν την πτώση της πόλης. Αν και το Μεσολόγγι κυριεύτηκε και χιλιάδες γυναικόπαιδα οδηγήθηκαν στα σκλαβοπάζαρα, η θυσία του λειτούργησε ως καταλύτης, αφύπνισε το παγκόσμιο φιλελληνικό ρεύμα, ενέπνευσε την τέχνη και τη λογοτεχνία με κορυφαίο παράδειγμα τους «Ελεύθερους Πολιορκημένους» του Διονυσίου Σολωμού και έκρινε τελικά τη διπλωματική μοίρα της Ελληνικής Επανάστασης.